来源：辽宁中医药大学附属医院耳鼻咽喉科

           冷辉

 

 

对于内耳疾病的给药，分为全身给药及局部给药两种方式，而鼓室内给药便是局部给药的一种方式。鼓室内给药因为其独特的方式及一定的疗效在近些年引起了学者的关注，鼓室内给药共分为经鼓膜鼓室注射、微导管（μCat）置管以及Silverstein MicroWick 3种方式。

 

在实际临床操作中，比较常见的是经鼓膜注射这一给药方式。

 

一、药物运输的桥梁——圆窗膜

 

人的内耳由膜迷路和骨迷路组成。其中，外淋巴液充满于膜迷路和骨迷路之间，含量约70μ，内淋巴液则充满于膜迷路内，含量约 8μl。内淋巴液与外淋巴液相隔，自成一封闭液体循环系统。

 

但是，虽然内、外淋巴在结构上是相隔的，有屏障存在，但机体任何组织之间是相通的， 有些物质可从内（外）淋巴进入外（内）淋巴，所以同样有药物可以经圆窗膜途径渗透进外淋巴液中，再扩散至内淋巴液中，从而起到治疗作用。

 

 

 

 

这个在内外淋巴液中起“桥梁”作用的圆窗膜共分为三层。分别是外层、中间层与内层。

 

*面积：3.6±0.91 mm2，厚度：50～70mm，圆窗膜的中央部较薄，约10～30mm。

 

下方是园窗膜图：

 

 

 

 

圆窗膜的结构中，外层是由复层鳞状上皮组成，细胞游离面有微绒毛，圆窗膜外上皮细胞侧面有紧密连接和丰富的桥粒，这一连接结构具有加强细胞间的连接，封闭上皮之间的间隙，使圆窗膜鼓室面具有一定的屏障作用，阻止鼓室内物质任意通过圆窗膜。

 

而中间层夹在两层之间为结缔组织固有层，由纤维细胞、胶原纤维和弹力纤维及组织间的间隙蛋白构成。其中，弹力纤维具有使组织变形和恢复原有形状的作用；胶原纤维具有使组织抵抗应力和变形力的作用；间隙蛋白具有调节组织的黏性作用。

 

内层即鼓阶面，被覆一层间皮细胞，细胞界限不清，排列疏松，细胞之间相互不连续，表面不平整，没有微绒毛，胞质内有呑饮小泡。

 

所以，总的来看，圆窗膜为半透膜，水分可以通过，阳离子不能通过，同时可以起到减轻内耳压力的作用。

 

下图为放大1000倍后的园窗膜显微结构，可以看出鼓室侧表面的黏膜上皮细胞，还有中间固有层的弹性纤维和胶原纤维等:

 

 

 

二、鼓室内给药的好处

 

 

为什么要提倡鼓室内给药呢？

 

因为全身给药方式（静脉及口服）会因为血-迷路屏障而很难在内耳达到足够的治疗浓度，也可能会带来明显的全身副作用。

 

而鼓室内给药相比之下，则拥有明显的优势：目的性强，药物靶向性好；降低药物对全身的不良反应；药物避开血-迷路屏障直接进入内耳；内耳内、外淋巴液的有效药物浓度较高。

 

在下方示意图中，药物首先通过园窗膜进入骨阶，然后渗透入内淋巴，起到治疗作用。

 

 

 

 

三、鼓室内给药的作用机制

 

 

内耳并非免疫豁免器官，受全身免疫系统的调控。血浆中低水平的抗体和淋巴细胞可以穿过血—迷路屏障，引起内耳的免疫和炎症反应。

 

圆窗膜是天然的半透膜结构。鼓室给药的原理是利用中耳作为药物储库，药物经过圆窗膜途径渗透进入耳蜗鼓阶外淋巴液中，然后扩散至整个内耳间隙。

经鼓室给药是将药物置于中耳鼓室，随后药物可通过圆窗膜进入内耳鼓阶外淋巴液中，继而随着外淋巴液流动及扩散分布到内耳的各个部位。

 

鼓室内药物也可通过卵圆窗吸收入前庭阶 ，再扩散分布到内耳的其他部位。

 

对比不同给药方式的外淋巴浓度，动物实验表明：鼓室内给药（地塞米松）后，外淋巴液药物浓度明显高于全身给药方式，且血液中为检测到地塞米松成分。鼓室注射1小时后地塞米松在豚鼠外淋巴浓度2.03mg/L,全身给药1小时后地塞米松在豚鼠外淋巴浓度0.034mg/L左右，二者相差浓度80多倍。

 

要想使药物在内耳达到有效治疗浓度，体循环药物浓度需更高，有引起毒副作用的风险。糖皮质激素长期全身使用可导致肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常、高血钾、骨质疏松、消化性溃疡和全身免疫抑制等不良反应。

 

全身给药方式的弊端促进了新型给药方式的发展。

 

四、常用的鼓室内给药药物

 

目前常用的鼓室内给药药物包括糖皮质激素、氨基糖苷类抗生素、利多卡因、NMDA受体及神经营养因子等。

 

糖皮质激素进入中耳后，主要发挥其抗炎和抗内毒素作用；可以促进中耳积液的吸收；缓解听骨链病变；调节血管纹的钠钾离子和其他离子的交换；调控某些膜通道蛋白的表达，如 AQP1等；维持电解质平衡和内淋巴液稳定，达到治疗的目的。

 

此外针对反复发作的梅尼埃病，进行庆大霉素给药，庆大霉素为临床鼓室给药的主要氨基糖苷类抗生素前庭毛细胞对一些氨基糖苷类抗生素较耳蜗毛细胞更为敏感，此种耳毒性的差异使我们可以在减弱前庭功能的同时保存听力。一定剂量的庆大霉素可选择性地破坏壶腹嵴和椭圆囊斑的毛细胞，消除前庭感受器的病理性兴奋；庆大霉素可对产生内淋巴液的前庭暗细胞发挥毒性作用，破坏其分泌功能，影响内淋巴液的生化环境，达到缓解膜迷路积水的目的。

 

治疗耳鸣时，则往往选择利多卡因，利多卡因通过改变神经纤维的钠或钾通道，阻碍神经冲动的传导；能使耳蜗外毛细胞的纤毛扭曲、紊乱，继而使内耳异常兴奋消除，放电活动改变，消除内耳毛细胞异常兴奋的恶性循环；同时改善耳蜗前庭动脉等内耳供血动脉的血流灌注，使耳鸣症状减轻或消失。

 

总结

 

 

利用圆窗膜这一中耳与内耳之间的天然的半透膜给药治疗有较全身给药无法比拟的优点, 动物实验和临床结果显示它将成为一种非常有前景的治疗方法, 并会为越来越多的耳科医生关注和越来越多的患者接受 。

 

但同时，现有的内耳局部给药方式仍然存在着诸多的不足之处，如药动学特征并不十分确切或未知， 进入内耳的药物剂量难以精确地控制，可能损伤内耳如听觉和平衡功能。所以如何实现精确、定量、有效地给药是未来内耳局部给药治疗的研究重点及主要方向。

 

 

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